Статьи 61–82 MDR · Приложения XIV и XV
Клиническое исследование — не то же самое, что клиническая оценка
Клиническая оценка показывает, что означает совокупность данных. Клиническое исследование получает данные с участием человека, если ответа еще нет.
Смешение этих понятий приводит к двум противоположным ошибкам: компания заказывает исследование до того, как определила дефицит доказательств, либо пытается обойти формулировками дефицит, который можно закрыть только новыми клиническими данными. Правильная последовательность начинается с заявлений об изделии и приводит к исследованию лишь тогда, когда оно действительно необходимо.
Разделить два понятия ↓Можно ли подтвердить заявленные безопасность, эффективность и клиническую пользу?
Правило в одном предложении
Сначала оцените данные, а исследование проводите, если существенный клинический вопрос остался без ответа
01Клиническая оценка определяет необходимые доказательства, выявляет уже доступные данные и проверяет их достаточность.
02Клиническое исследование должно отвечать на конкретный нерешенный вопрос, а не заменять собой стратегию сбора доказательств.
Два связанных процесса
Одна система доказательств, но разные задачи
Определения MDR четко проводят границу. Клиническая оценка является непрерывным и комплексным процессом. Клиническое исследование — это конкретное систематическое исследование с участием людей.
Основа принятия решения
Клиническая оценка
Систематический и планируемый процесс непрерывного получения, сбора, анализа и оценки клинических данных для подтверждения безопасности, эффективности и клинической пользы изделия при применении по назначению.
- Обязательна для каждого медицинского изделия по MDR
- Охватывает все значимые благоприятные и неблагоприятные данные
- Связывает доказательства с заявлениями, ОТБЭ и соотношением пользы и риска
- Документируется в отчете о клинической оценке
- Продолжается на протяжении всего жизненного цикла изделия
Обоснованный вывод о достаточности клинических доказательств
Способ получения данных
Клиническое исследование
Систематическое исследование с участием одного или нескольких людей, проводимое для оценки безопасности или эффективности медицинского изделия.
- Проводится, если этого требует законодательство или дефицит доказательств
- Отвечает на заранее сформулированные вопросы безопасности, эффективности или клинической пользы
- Требует спонсора, CIP, этической экспертизы и выполнения процедуры согласования
- Создает данные, которые все равно необходимо критически оценить
- Может проводиться до или после нанесения маркировки CE
Отчет о клиническом исследовании и данные для последующей клинической оценки
В MDR для медицинских изделий используется термин «клиническое исследование». Термин «клиническое испытание» обычно относится к лекарственным препаратам и не должен автоматически переноситься на изделия.
Решение о проведении исследования
Сначала определите ситуацию, затем проверьте достаточность доказательств
Выберите ситуацию и посмотрите применимую логику. Изделие может перейти из одной ситуации в другую после изменения назначения, конструкции, заявлений или доказательной базы.
Исходное требование — провести исследование
Проверьте каждое исключение из статьи 61 отдельно
Для имплантируемых изделий и изделий класса III статья 61(4) требует проведения клинических исследований. Исключения в статье 61(4), (5) и (6) имеют разные условия. MDCG 2023-7 разъясняет, что эти случаи независимы друг от друга, если MDR прямо не устанавливает связь между ними.
- Не объединяйте условия разных случаев освобождения от исследования
- При использовании эквивалентности докажите ее по Приложению XIV
- Подтвердите достаточный доступ к данным, если это требуется выбранным основанием
- Зафиксируйте обоснование в CER и стратегии PMCF
Решение определяется достаточностью доказательств
Автоматического требования нет, но и автоматического освобождения тоже нет
Для изделий, которые не относятся к имплантируемым изделиям или классу III, производитель определяет и обосновывает необходимый уровень клинических доказательств. Исследование становится необходимым, если надежные доступные данные не отвечают на существенный вопрос безопасности, эффективности или клинической пользы.
- Учитывайте новизну, заявления, риски и клинические условия применения
- Оценивайте значимость и качество, а не только количество данных
- Отделяйте клинические дефициты от технических и биологических
- Документируйте причины проведения или непроведения нового исследования
Прежние данные должны отвечать на новый вопрос
Знакомое изделие может создать новый дефицит доказательств
Новые показания, группы пациентов, анатомические области, принципы действия, алгоритмы, материалы, принадлежности или более сильные клинические заявления могут снизить применимость прежних доказательств. Анализ изменений должен показать, какие клинические выводы остаются переносимыми.
- Свяжите каждое изменение с затронутыми заявлениями и рисками
- Повторно оцените литературу и предположения об эквивалентности
- Проверьте, можно ли ответить на вопрос стендовыми испытаниями
- Получите новые данные с участием людей, если клиническая неопределенность сохраняется
В течение жизненного цикла возникают новые вопросы
Используйте PMCF для устранения конкретной остаточной неопределенности
Сигналы PMS, редкие события, долгосрочная эффективность, новые группы пользователей или короткий период дорегистрационного наблюдения могут потребовать пострегистрационного исследования. PMCF не должен быть общей формулировкой о будущем сборе отсутствующих данных и не исправляет недостаточную дорегистрационную доказательную базу.
- Определите остаточный вопрос и критерий принятия решения
- Выберите процедуру по статье 74 или другое применимое основание
- Включайте результаты в управление рисками и обновления CER
- Рассматривайте новые сигналы безопасности без ожидания планового пересмотра
Цепочка доказательств
Не начинайте с протокола
Даже методологически хорошее исследование может оказаться бесполезным, если его конечные точки не подтверждают назначение, заявления или нерешенные ОТБЭ.
- 01Область оценки
Зафиксируйте назначение
Определите пациентов, пользователей, показания, противопоказания, условия применения, принцип действия, варианты и продолжительность использования.
- 02Заявления
Преобразуйте заявления в вопросы
Сформулируйте показатели клинической эффективности, пользы и безопасности, которые должны подтвердить доказательства.
- 03Доступные доказательства
Соберите все значимые источники
Включите данные собственного изделия, литературу, данные эквивалентных изделий, PMS, PMCF и сведения об альтернативных методах.
- 04Критическая оценка
Проверьте применимость и качество
Оцените популяцию, версию изделия, дизайн, систематические ошибки, конечные точки, наблюдение, статистику и доступ к исходным данным.
- 05Дефицит
Назовите нерешенную неопределенность
Сформулируйте дефицит как вопрос, на который можно ответить, и объясните, почему доступных данных недостаточно.
- 06Получение данных
Выберите подходящий метод
Проводите клиническое исследование только тогда, когда для ответа необходимы данные применения изделия у людей.
- 07Включение результатов
Верните результаты в CER
Оцените исследование и обновите соотношение пользы и риска, ОТБЭ, маркировку, меры контроля риска и остаточные дефициты.
Что относится к клиническим данным
MDR предусматривает несколько источников клинических данных
Статья 2(48) определяет клинические данные, полученные при применении изделия. Каждый источник может быть полезен, но не становится достаточным только потому, что называется «клиническим».
Стендовые испытания, верификация программного обеспечения, оценка биосовместимости и исследования на животных важны, но не являются клиническими данными. Они отвечают на другие вопросы в общей системе подтверждения соответствия.
Исследования оцениваемого изделия
Наиболее близкий источник к фактической конструкции, назначению и целевой популяции, если исследование методологически обосновано и применимо.
Исследования эквивалентного изделия
Могут подтверждать соответствие только при доказанной технической, биологической и клинической эквивалентности и достаточном доступе к данным.
Рецензируемые данные клинического опыта
Литература может относиться к оцениваемому или эквивалентному изделию. Данные сходных изделий также помогают определить современный уровень развития и известные риски.
Клинически значимая информация PMS и PMCF
Рекламации, регистры, исследования PMCF, данные надзора и реальной практики могут подтвердить выводы или показать необходимость изменить стратегию доказательств.
Классификация дефицитов
Не каждый дефицит доказательств требует клинического исследования
Самый быстрый способ потратить лишние средства — предложить людям участвовать в исследовании вопроса, который следовало решить инженерными, лабораторными методами или оценкой удобства применения.
Работает ли изделие в соответствии с конструкцией?
Точность, прочность, надежность, совместимость, кибербезопасность, верификация ПО, транспортирование и срок хранения обычно требуют технических доказательств.
Стендовые, аналитические испытания или верификация и валидация ПО
Допустимо ли биологическое взаимодействие?
Характеристики материалов, токсикология, биосовместимость и доклинические вопросы должны рассматриваться в стратегии биологической оценки.
Биологическая оценка и обоснованные доклинические испытания
Могут ли предполагаемые пользователи безопасно применять изделие?
Понимание интерфейса, критические задачи, обучение и прогнозируемые ошибки часто требуют инженерии удобства применения, а не клинического исследования.
Формирующая и итоговая оценка удобства применения
Обеспечивает ли изделие заявленный клинический результат безопасно?
Нерешенные вопросы клинической эффективности, клинической пользы, нежелательных побочных эффектов или соотношения пользы и риска могут потребовать новых данных применения у людей.
Клиническое исследование или другой обоснованный источник клинических данных
Выбор применимой процедуры
Для клинических исследований предусмотрено несколько процедур
Статус изделия, цель исследования, назначение и дополнительные процедуры определяют применимую статью MDR. Необходимо также учитывать национальные требования.
Оценка соответствия
Получение данных до регистрации или расширения назначения
Статья 62 применяется, если исследование проводится в рамках клинической оценки для подтверждения соответствия и должно установить или проверить заявленную эффективность, клиническую пользу либо клиническую безопасность.
- Требуются разрешение и положительное заключение этического комитета
- Планирование и проведение регулируются Приложением XV
- Изделие может не иметь маркировки CE или применяться за пределами сертифицированного назначения
Пострегистрационное клиническое наблюдение
Дополнительная оценка в пределах назначения изделия с маркировкой CE
Статья 74 относится к исследованиям PMCF изделий с маркировкой CE, применяемых в пределах назначения. Статья 74(1) устанавливает специальную уведомительную процедуру, если участники подвергаются дополнительным инвазивным или обременительным процедурам.
- Исследование должно соответствовать сертифицированному назначению
- Дополнительные процедуры влияют на порядок подачи документов
- Необходимо проверить национальные требования к уведомлению
Другие клинические исследования
Исследования вне целей статьи 62
Статья 82 устанавливает минимальные требования MDR к другим исследованиям с медицинскими изделиями. Государства-члены могут вводить дополнительные требования, поэтому национальную процедуру необходимо определить до подачи документов.
- Требования научной обоснованности и этической защиты сохраняются
- Цель исследования должна быть правильно классифицирована
- Национальные требования могут различаться между государствами-членами
Исследование после получения маркировки CE не становится автоматически исследованием PMCF по статье 74. Необходимо оценить его цель, способ применения изделия, границы назначения и предусмотренные процедуры.
Проектируйте исследование от заявления к данным
Формально соответствующее исследование может дать непригодные доказательства
Получение разрешения не доказывает, что дизайн отвечает на вопрос CER. До включения первого участника CIP должен показывать связь между назначением, клиническими заявлениями, рисками, целями, конечными точками и анализом.
Если первичная конечная точка достигнута, какое конкретное клиническое заявление или вывод по ОТБЭ можно подтвердить? Если ответа нет, дизайн еще не завершен.
- 01
Репрезентативная популяция
Обеспечьте соответствие предполагаемым пациентам, значимым подгруппам, пользователям и условиям применения.
- 02
Клинически значимые конечные точки
Измеряйте показатели, связанные с эффективностью, пользой, безопасностью и современным уровнем развития.
- 03
Обоснованный контроль
Используйте актуальную клиническую альтернативу или объясните, почему другой дизайн отвечает на вопрос.
- 04
Достаточное наблюдение
Учитывайте сроки проявления пользы, прогнозируемых побочных эффектов и значимых отказов изделия.
- 05
Обоснование размера выборки
Основывайте допущения на клинически значимом эффекте и реалистичной частоте событий.
- 06
Контроль систематических ошибок
Планируйте рандомизацию, ослепление, независимую оценку событий или другие применимые меры.
- 07
Работа с отсутствующими данными
Заранее определите обработку выбытий, отклонений от протокола и неполного наблюдения.
- 08
Контроль безопасности
Определите события, отчетность, мониторинг, критерии остановки и анализируемую популяцию.
После закрытия базы данных
Результат исследования нельзя просто скопировать в CER
Отчет о клиническом исследовании является источником данных. Клиническая оценка должна определить вес этого источника и понять, какие выводы он меняет.
Сопоставьте фактическое проведение с утвержденным CIP и учтите отклонения.
Оцените систематические ошибки, точность, полноту, применимость и статистическую неопределенность.
Отделите статистические результаты от клинически значимой пользы и риска.
Пересмотрите CER, управление рисками, ОТБЭ, маркировку, PMS и PMCF.
Подтверждайте только то, что действительно доказано
Достижение первичной конечной точки не подтверждает автоматически все популяции, показания, сроки применения, варианты изделия или рекламные заявления.
Не исключайте неблагоприятные доказательства
Проанализируйте причину, затронутые заявления, влияние на пользу и риск, корректирующие меры и возможность сохранить назначение.
Неопределенность сама является регуляторным выводом
Решите, можно ли устранить ограничение дополнительным анализом или исследованием, сузить заявления, ввести меры контроля либо отказаться от заявления.
Три примера
Название изделия не определяет необходимость исследования
Ответ зависит от назначения, новизны, риска, заявлений, доступных данных и остаточной неопределенности.
Традиционный многоразовый хирургический инструмент
Предположим, что инструмент имеет узкое назначение, основан на хорошо изученной технологии, его риски известны, а новые клинические заявления отсутствуют.
Достаточную базу могут образовать литература, современный уровень развития, верификация, валидация повторной обработки, удобство применения, управление рисками и опыт обращения на рынке.
Исследование не добавляют только для того, чтобы техническая документация выглядела убедительнее. Производитель документирует достаточность доступных доказательств.
Программное обеспечение с новой клинической рекомендацией
Предположим, что алгоритм теперь не просто отображает информацию, а рекомендует индивидуальное клиническое действие для новой группы пациентов.
Верификация ПО подтверждает правильность реализации, но может не подтвердить клиническую эффективность, обобщаемость, пользу или новые риски применения.
Если доступные клинические данные не отражают новое назначение, может потребоваться проспективное исследование или другой обоснованный способ получения данных у людей.
Новый имплантат класса III
Предположим, что изделие имеет новую конструкцию и сочетание материалов, заявленную долгосрочную эффективность и ограниченный опыт применения у людей.
Статья 61(4) исходит из требования провести клиническое исследование, а новизна и долгосрочная неопределенность также затрудняют перенос чужих данных.
Программа разработки должна получить данные конкретного изделия и предусмотреть пострегистрационное наблюдение за остаточными долгосрочными вопросами.
Почему программы сбора доказательств не работают
Семь дорогих сокращений
Большинство ошибок возникает до начала исследования или после его завершения — именно там, где стратегия должна соединяться с доказательствами.
- 01
Разрабатывать CIP до определения точного дефицита CER, заявлений и решения, которое должно поддержать исследование.
- 02
Считать любую информацию о применении у людей значимым, надежным и достаточным клиническим доказательством.
- 03
Использовать понятия «сходное» и «эквивалентное» как синонимы без анализа эквивалентности по Приложению XIV.
- 04
Пытаться решать технические, биологические вопросы или вопросы удобства применения в дорогостоящем клиническом исследовании.
- 05
Выбирать удобные конечные точки, которые не подтверждают заявленную клиническую эффективность или пользу.
- 06
Использовать PMCF как план будущего исправления доказательств, которые должны быть доступны до оценки соответствия.
- 07
Пересказывать итоговый отчет в CER без обновления пользы и риска, ОТБЭ, управления рисками, маркировки и остаточных дефицитов.
Практические вопросы
Вопросы о клинических исследованиях и оценке
Откройте вопрос, чтобы увидеть условие, которое обычно меняет регуляторный ответ.
Для каждого медицинского изделия нужно клиническое исследование?+
Нет. Для каждого изделия нужна клиническая оценка, но новое исследование требуется не всегда. Для имплантируемых изделий и класса III статья 61(4) устанавливает требование провести исследование с определенными исключениями. Для других изделий необходимость определяется целями клинической оценки и достаточностью доступных доказательств.
Может ли литература заменить клиническое исследование?+
Иногда доступная литература дает достаточные доказательства, но она должна быть применимой, методологически надежной и корректно связанной с изделием. Использование данных другого изделия для подтверждения соответствия требует доказанной эквивалентности. Литература по сходным изделиям может описывать современный уровень развития, не доказывая соответствие оцениваемого изделия.
Каждое исследование PMCF является клиническим исследованием?+
Нет. PMCF включает разные методы — от анализа литературы и регистров до опросов и формальных исследований. Если мероприятие PMCF соответствует определению клинического исследования в MDR, необходимо выполнить применимые требования к клиническим исследованиям.
Можно ли использовать стендовые испытания в клинической оценке?+
Да. Неклинические доказательства входят в общую систему подтверждения соответствия и могут поддерживать клинические выводы, если отвечают на технический или биологический вопрос. Их нельзя называть клиническими данными, и они не заменяют данные у людей, если нерешенный вопрос имеет клинический характер.
Гарантирует ли успешное исследование положительный вывод CER?+
Нет. Исследование необходимо оценить с точки зрения применимости, качества, систематических ошибок, точности и согласованности со всей доказательной базой. Положительный результат может подтвердить узкое заявление, но оставить открытыми вопросы безопасности, популяции, продолжительности применения или жизненного цикла.
Может ли одно исследование подтвердить несколько вариантов изделия?+
Может, если варианты представлены в исследовании либо научно обоснованный перенос показывает, что различия не влияют на клиническую безопасность, эффективность или пользу. CER должен четко определять границы применимости, а не считать семейство изделий автоматически однородным.
Основные регуляторные источники
Основывайте решение на MDR, а руководства используйте для проверки обоснования
Документы MDCG помогают единообразно применять MDR, но не имеют обязательной юридической силы. Окончательная процедура зависит от конкретного изделия и национальных требований.
Регламент (ЕС) 2017/745
Статьи 2, 61–82 и Приложения XIV и XV
MDCG 2021-6 Rev. 1
Вопросы и ответы по клиническим исследованиям
MDCG 2024-3
Содержание плана клинического исследования
MDCG 2023-7
Исключения из статьи 61(4)–(6) и эквивалентность
MDCG 2020-5
Клиническая оценка и эквивалентность
MDCG 2020-6
Достаточные клинические доказательства для ранее выпускавшихся изделий
От дефицита доказательств к пригодным данным
Нужно определить, требуется ли вашему изделию клиническое исследование?
MDRC может проверить стратегию клинических доказательств, определить нерешенные вопросы, выбрать применимую процедуру и согласовать CIP, конечные точки и анализ с планируемыми выводами CER.
