MDR Artikel 61–82 · Anhänge XIV und XV
Eine klinische Prüfung ist nicht dasselbe wie die klinische Bewertung
Die eine beurteilt, was die gesamte Evidenz bedeutet. Die andere erzeugt Daten am Menschen, wenn die Antwort noch fehlt.
Wer beide Begriffe verwechselt, macht häufig einen von zwei gegensätzlichen Fehlern: Eine Prüfung wird beauftragt, bevor die Evidenzlücke definiert ist, oder eine Lücke wird wegformuliert, obwohl nur neue klinische Daten sie schließen können. Der bessere Weg beginnt bei den Produktaussagen und führt nur dann zu einer Prüfung, wenn die Evidenzlogik sie verlangt.
Begriffe voneinander trennen ↓Lassen sich die beanspruchte Sicherheit, Leistung und der klinische Nutzen nachweisen?
Die Regel in einem Satz
Zuerst bewerten, dann prüfen, wenn eine wesentliche klinische Frage unbeantwortet bleibt
01Die klinische Bewertung definiert die erforderliche Evidenz, ermittelt vorhandene Daten und prüft, ob diese ausreichen.
02Eine klinische Prüfung sollte eine konkrete offene Frage beantworten und nicht die Evidenzstrategie ersetzen.
Zwei verbundene Prozesse
Dasselbe Evidenzsystem, unterschiedliche Aufgaben
Die MDR-Definitionen ziehen eine klare Grenze. Die klinische Bewertung ist kontinuierlich und umfassend. Eine klinische Prüfung ist eine definierte systematische Untersuchung mit Prüfungsteilnehmern.
Der Entscheidungsrahmen
Klinische Bewertung
Ein systematischer und geplanter Prozess zur kontinuierlichen Erzeugung, Sammlung, Analyse und Bewertung klinischer Daten, um Sicherheit, Leistung und klinischen Nutzen bei bestimmungsgemäßer Verwendung zu bestätigen.
- Für jedes Medizinprodukt nach MDR erforderlich
- Erfasst alle relevanten günstigen und ungünstigen Daten
- Verbindet Evidenz mit Aussagen, GSPR und Nutzen-Risiko-Verhältnis
- Wird im Bericht über die klinische Bewertung dokumentiert
- Wird während des gesamten Produktlebenszyklus fortgeführt
Eine begründete Schlussfolgerung, ob die klinische Evidenz ausreicht
Die Methode zur Datenerzeugung
Klinische Prüfung
Eine systematische Untersuchung mit einem oder mehreren Prüfungsteilnehmern, die der Bewertung der Sicherheit oder Leistung eines Produkts dient.
- Erforderlich, wenn der Rechtsrahmen oder die Evidenzlücke sie verlangt
- Beantwortet vorab festgelegte Fragen zu Sicherheit, Leistung oder klinischem Nutzen
- Erfordert Sponsor, CIP, ethische Prüfung und das passende Genehmigungsverfahren
- Erzeugt Daten, die weiterhin kritisch bewertet werden müssen
- Kann vor oder nach der CE-Kennzeichnung stattfinden
Ein klinischer Prüfbericht und Daten für die umfassendere klinische Bewertung
Die deutsche MDR verwendet für Medizinprodukte den Begriff „klinische Prüfung“. „Klinische Studie“ ist ein allgemeinerer Ausdruck und sollte bei der Festlegung des rechtlichen Verfahrens nicht unkritisch gleichgesetzt werden.
Die Entscheidung über eine Prüfung
Mit der Produktsituation beginnen und anschließend die Evidenz prüfen
Wählen Sie eine Situation, um die maßgebliche Logik zu sehen. Ein Produkt kann nach Änderungen an Zweckbestimmung, Auslegung, Aussagen oder Evidenzbasis in eine andere Situation wechseln.
Die Prüfung ist die Ausgangserwartung
Die Ausnahmeregelungen des Artikels 61 präzise prüfen
Für implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III verlangt Artikel 61 Absatz 4 grundsätzlich klinische Prüfungen. Die Ausnahmen in Artikel 61 Absatz 4, 5 und 6 haben jeweils eigene Voraussetzungen. MDCG 2023-7 erläutert, dass diese Fälle unabhängig voneinander sind, sofern die MDR sie nicht ausdrücklich miteinander verknüpft.
- Voraussetzungen verschiedener Ausnahmefälle nicht vermischen
- Eine herangezogene Äquivalenz nach Anhang XIV nachweisen
- Ausreichenden Datenzugang belegen, wenn der gewählte Fall dies verlangt
- Begründung im CER und in der PMCF-Strategie dokumentieren
Die Evidenzlage bestimmt die Entscheidung
Keine automatische Prüfungspflicht, aber auch keine automatische Befreiung
Für Produkte, die weder implantierbar noch Klasse III sind, legt der Hersteller den notwendigen klinischen Evidenzumfang fest und begründet ihn. Eine klinische Prüfung wird erforderlich, wenn belastbare vorhandene Evidenz eine wesentliche Frage zu Sicherheit, Leistung oder klinischem Nutzen nicht beantworten kann.
- Neuartigkeit, Aussagen, Risiken und klinischen Kontext berücksichtigen
- Relevanz und Qualität statt nur die Datenmenge bewerten
- Klinische Lücken von technischen oder biologischen Lücken trennen
- Begründen, warum eine neue Prüfung erforderlich oder nicht erforderlich ist
Die bisherige Evidenz muss die neue Frage beantworten
Ein bekanntes Produkt kann eine neue Evidenzlücke erzeugen
Neue Indikationen, Patientenpopulationen, Körperstellen, Wirkprinzipien, Algorithmen, Materialien, Zubehörteile oder weitergehende klinische Aussagen können die Relevanz der bisherigen Evidenz verringern. Die Änderungsbewertung sollte genau zeigen, welche klinischen Schlussfolgerungen weiterhin übertragbar sind.
- Jede Änderung betroffenen Aussagen und Risiken zuordnen
- Literatur und Äquivalenzannahmen erneut bewerten
- Prüfen, ob Prüfstandsdaten die Frage beantworten können
- Neue Humandaten erzeugen, wenn klinische Unsicherheit bestehen bleibt
Der Lebenszyklus kann neue Fragen erzeugen
PMCF zum Schließen definierter Restunsicherheiten einsetzen
PMS-Signale, seltene Ereignisse, Langzeitleistung, neue Anwendergruppen oder begrenzte Nachbeobachtung vor dem Inverkehrbringen können eine Prüfung nach dem Inverkehrbringen rechtfertigen. PMCF ist kein pauschales Versprechen, fehlende Evidenz später zu beschaffen, und macht eine unzureichende Evidenzbasis vor dem Inverkehrbringen nicht akzeptabel.
- Restfrage und Entscheidungsschwelle festlegen
- Artikel 74 oder einen anderen zutreffenden Weg bestimmen
- Ergebnisse in Risikomanagement und CER-Aktualisierungen einbinden
- Neue Sicherheitssignale ohne Abwarten der Routineprüfung eskalieren
Die Evidenzkette
Nicht mit dem Prüfplan beginnen
Auch eine gut geplante Prüfung kann strategisch wertlos sein, wenn ihre Endpunkte Zweckbestimmung, Aussagen oder offene GSPR nicht unterstützen.
- 01Umfang
Zweckbestimmung festschreiben
Patienten, Anwender, Indikationen, Kontraindikationen, Anwendungsumgebung, Funktionsprinzip, Varianten und Anwendungsdauer definieren.
- 02Aussagen
Aussagen in Fragen übersetzen
Klinische Leistung, Nutzen und Sicherheit als Ergebnisse formulieren, die durch Evidenz belegt werden müssen.
- 03Vorhandene Evidenz
Alle relevanten Quellen erfassen
Eigene Produktdaten, Literatur, Daten äquivalenter Produkte, PMS, PMCF und relevante Alternativen einbeziehen.
- 04Bewertung
Relevanz und Qualität prüfen
Population, Produktversion, Design, Verzerrung, Endpunkte, Nachbeobachtung, Statistik und Datenzugang untersuchen.
- 05Lücke
Offene Unsicherheit benennen
Die Lücke als beantwortbare Frage formulieren und erklären, warum vorhandene Evidenz sie nicht schließen kann.
- 06Datenerzeugung
Die passende Methode wählen
Eine klinische Prüfung nur einsetzen, wenn die offene Frage Daten aus der Anwendung am Menschen erfordert.
- 07Einbindung
Ergebnisse in den CER zurückführen
Prüfung bewerten und Nutzen-Risiko-Verhältnis, GSPR-Zuordnung, Kennzeichnung, Risikokontrollen und Restlücken aktualisieren.
Was als klinische Daten gilt
Die MDR erkennt mehrere Wege in die Evidenzbasis an
Artikel 2 Nummer 48 bezeichnet klinische Daten, die aus der Verwendung eines Produkts stammen. Jede Quelle kann wertvoll sein, wird aber nicht allein durch die Bezeichnung „klinisch“ ausreichend.
Prüfstandsprüfungen, Softwareverifizierung, Biokompatibilitätsprüfungen und Tierdaten sind wichtige Evidenz, aber keine klinischen Daten. Sie beantworten andere Fragen innerhalb des gesamten Konformitätsnachweises.
Prüfungen des bewerteten Produkts
Die Quelle mit der größten Nähe zu Auslegung, Zweckbestimmung und Population, sofern die Prüfung methodisch fundiert und relevant ist.
Prüfungen oder Studien eines äquivalenten Produkts
Nur dann für den Konformitätsnachweis nutzbar, wenn technische, biologische und klinische Äquivalenz belegt und die Daten ausreichend zugänglich sind.
Begutachtete Berichte über klinische Erfahrungen
Literatur kann das Produkt oder ein äquivalentes Produkt stützen. Daten ähnlicher Produkte helfen außerdem, Stand der Technik und bekannte Risiken zu bestimmen.
Klinisch relevante PMS- und PMCF-Informationen
Reklamationen, Register, PMCF-Studien, Vigilanz und Daten aus der tatsächlichen Anwendung können Schlussfolgerungen bestätigen oder eine Änderung der Evidenzstrategie auslösen.
Lücken einordnen
Nicht jede Evidenzlücke gehört in eine klinische Prüfung
Am schnellsten entstehen unnötige Kosten, wenn Prüfungsteilnehmer eine Frage beantworten sollen, die durch technische, Labor- oder Gebrauchstauglichkeitsarbeiten zu klären ist.
Erbringt das Produkt seine konstruktiv vorgesehene Leistung?
Genauigkeit, Festigkeit, Zuverlässigkeit, Interoperabilität, Cybersicherheit, Softwareverifizierung, Transport oder Haltbarkeit erfordern in der Regel technische Evidenz.
Prüfstands- und analytische Prüfungen sowie Softwareverifizierung und -validierung
Ist die biologische Wechselwirkung vertretbar?
Materialcharakterisierung, Toxikologie, Biokompatibilität und präklinische Fragen gehören in die Strategie zur biologischen Bewertung.
Biologische Bewertung und begründete präklinische Prüfungen
Können die vorgesehenen Anwender das Produkt sicher bedienen?
Verständlichkeit der Benutzeroberfläche, kritische Aufgaben, Schulung und vorhersehbare Anwendungsfehler erfordern häufig Gebrauchstauglichkeits-Engineering statt einer klinischen Prüfung.
Formative und summative Gebrauchstauglichkeitsbewertung
Erreicht das Produkt das vorgesehene klinische Ergebnis sicher?
Offene Fragen zu klinischer Leistung, klinischem Nutzen, unerwünschten Nebenwirkungen oder Nutzen-Risiko-Verhältnis können neue Daten aus der Anwendung am Menschen erfordern.
Klinische Prüfung oder eine andere begründete klinische Datenquelle
Das regulatorische Verfahren wählen
„Klinische Prüfung“ bezeichnet nicht nur ein Verwaltungsverfahren
Produktstatus, Prüfungszweck, Zweckbestimmung und zusätzliche Verfahren bestimmen den einschlägigen MDR-Artikel. Nationale Anforderungen bleiben ebenfalls relevant.
Konformitätsbewertung
Evidenzerzeugung vor dem Inverkehrbringen oder vor einer Erweiterung
Artikel 62 gilt, wenn eine Prüfung im Rahmen der klinischen Bewertung für die Konformitätsbewertung durchgeführt wird, um vorgesehene Leistung, klinischen Nutzen oder klinische Sicherheit festzustellen oder zu bestätigen.
- Genehmigung und ethische Prüfung sind erforderlich
- Anhang XV regelt Planung und Durchführung
- Das Produkt kann noch keine CE-Kennzeichnung haben oder außerhalb seines zertifizierten Umfangs verwendet werden
Klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen
Weitere Bewertung innerhalb der CE-gekennzeichneten Zweckbestimmung
Artikel 74 betrifft PMCF-Prüfungen CE-gekennzeichneter Produkte innerhalb ihrer Zweckbestimmung. Artikel 74 Absatz 1 sieht ein besonderes Meldeverfahren vor, wenn Prüfungsteilnehmer zusätzlichen invasiven oder belastenden Verfahren unterzogen werden.
- Die Prüfung muss mit der zertifizierten Zweckbestimmung übereinstimmen
- Zusätzliche Verfahren beeinflussen den regulatorischen Weg
- Nationale Meldepflichten müssen geprüft werden
Sonstige klinische Prüfungen
Prüfungen außerhalb der Zwecke des Artikels 62
Artikel 82 legt Mindestanforderungen der MDR für sonstige Prüfungen mit Produkten fest. Mitgliedstaaten dürfen zusätzliche Anforderungen vorsehen, daher muss das nationale Verfahren vor der Einreichung geklärt werden.
- Wissenschaftliche und ethische Schutzvorgaben gelten weiterhin
- Der Prüfungszweck muss korrekt eingeordnet werden
- Nationale Vorschriften können sich zwischen Mitgliedstaaten unterscheiden
Eine Prüfung nach der CE-Kennzeichnung ist nicht automatisch eine PMCF-Prüfung nach Artikel 74. Zweck, Produktverwendung, Grenze der Zweckbestimmung und Prüfungsverfahren müssen weiterhin bewertet werden.
Von der Aussage rückwärts planen
Eine konforme Prüfung kann dennoch unbrauchbare Evidenz erzeugen
Eine Genehmigung beweist nicht, dass das Design die CER-Frage beantwortet. Der CIP sollte die Verbindung zwischen Zweckbestimmung, klinischen Aussagen, Risiken, Zielen, Endpunkten und Analyse sichtbar machen, bevor der erste Prüfungsteilnehmer aufgenommen wird.
Wenn der primäre Endpunkt erreicht wird, welche genaue klinische Aussage oder GSPR-Schlussfolgerung lässt sich dann belegen? Fehlt eine klare Antwort, ist das Design noch nicht fertig.
- 01
Repräsentative Population
Vorgesehene Patienten, relevante Untergruppen, Anwender und Anwendungsumgebung abbilden.
- 02
Aussagekräftige Endpunkte
Ergebnisse messen, die mit Leistung, Nutzen, Sicherheit und Stand der Technik verbunden sind.
- 03
Vertretbarer Vergleich
Die aktuelle klinische Alternative verwenden oder begründen, warum ein anderes Design die Frage beantwortet.
- 04
Ausreichende Nachbeobachtung
Zeitpunkt des Nutzens, vorhersehbare Nebenwirkungen und relevante Produktfehler erfassen.
- 05
Logik der Fallzahl
Annahmen auf klinisch bedeutsame Effekte und realistische Ereignisraten stützen.
- 06
Kontrolle von Verzerrungen
Randomisierung, Verblindung, unabhängige Bewertung oder andere geeignete Kontrollen planen.
- 07
Strategie für fehlende Daten
Umgang mit Abbrüchen, Protokollabweichungen und unvollständiger Nachbeobachtung vorab festlegen.
- 08
Sichtbarkeit der Sicherheit
Ereignisse, Meldungen, Überwachung, Abbruchkriterien und Analysepopulation definieren.
Nach Datenbankschluss
Ein Prüfungsergebnis gelangt nicht durch Kopieren in den CER
Der klinische Prüfbericht ist eine Quelle. Die klinische Bewertung muss weiterhin bestimmen, welches Gewicht diese Quelle verdient und was sie verändert.
Tatsächliche Durchführung mit dem genehmigten CIP vergleichen und Abweichungen berücksichtigen.
Verzerrung, Präzision, Vollständigkeit, Relevanz und statistische Unsicherheit beurteilen.
Statistische Ergebnisse von klinisch bedeutsamem Nutzen und Risiko unterscheiden.
CER, Risikokontrollen, GSPR, Kennzeichnung, PMS und PMCF überarbeiten.
Nur das belegen, was tatsächlich gezeigt wurde
Ein erfolgreicher primärer Endpunkt stützt nicht automatisch jede Population, Indikation, Anwendungsdauer, Produktvariante oder Werbeaussage.
Ungünstige Evidenz nicht verschwinden lassen
Ursache, betroffene Aussagen, Auswirkungen auf Nutzen und Risiko, Korrekturmaßnahmen und die Vertretbarkeit der Zweckbestimmung analysieren.
Unsicherheit ist selbst eine regulatorische Feststellung
Entscheiden, ob die Einschränkung durch Analyse, weitere Prüfung, engere Aussagen, zusätzliche Kontrollen oder Aufgabe der Aussage zu beheben ist.
Drei Evidenzgeschichten
Der Produktname entscheidet nicht über die Notwendigkeit einer Prüfung
Die Antwort ändert sich mit Zweckbestimmung, Neuartigkeit, Risiko, Aussagen, verfügbaren Daten und Restunsicherheit.
Etabliertes wiederverwendbares chirurgisches Instrument
Angenommen, das Instrument hat eine enge Zweckbestimmung, nutzt ausgereifte Technologie, weist gut bekannte Risiken auf und enthält keine neuartige klinische Aussage.
Literatur, Stand der Technik, Verifizierung, validierte Wiederaufbereitung, Gebrauchstauglichkeit, Risikomanagement und Markterfahrung können ein ausreichendes Paket bilden.
Eine klinische Prüfung wird nicht nur hinzugefügt, damit die Akte stärker wirkt. Der Hersteller begründet, warum die vorhandene Evidenz ausreicht.
Software mit einer neuen klinischen Empfehlung
Angenommen, ein Algorithmus zeigt nicht mehr nur Informationen an, sondern empfiehlt für eine neue Population eine patientenspezifische klinische Maßnahme.
Softwareverifizierung kann die Umsetzung bestätigen, belegt aber möglicherweise weder klinische Leistung und Übertragbarkeit noch Nutzen oder neue Anwendungsrisiken.
Bildet vorhandene klinische Evidenz die neue Zweckbestimmung nicht ab, kann eine prospektive Prüfung oder eine andere begründete Humandatenstrategie notwendig sein.
Neuartiges Implantat der Klasse III
Angenommen, das Implantat weist eine neue Auslegung und Materialkombination, Aussagen zur Langzeitleistung und nur begrenzte Erfahrungen am Menschen auf.
Artikel 61 Absatz 4 beginnt mit der Pflicht zur klinischen Prüfung. Neuartigkeit und Langzeitunsicherheit erschweren zusätzlich die Übertragung vorhandener Evidenz.
Das Entwicklungsprogramm sollte produktspezifische Evidenz erzeugen und die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen für verbleibende Langzeitfragen planen.
Wo Evidenzprogramme scheitern
Sieben teure Abkürzungen
Die meisten Fehler entstehen vor Prüfungsbeginn oder nach Prüfungsende, also dort, wo Strategie und Evidenz verbunden werden müssen.
- 01
Den CIP verfassen, bevor die genaue CER-Lücke, die vorgesehenen Aussagen und die zu unterstützende Entscheidung definiert sind.
- 02
Annehmen, jede Information aus der Anwendung am Menschen sei relevante, zuverlässige und ausreichende klinische Evidenz.
- 03
„Ähnlich“ und „äquivalent“ gleichsetzen, ohne die Äquivalenzanalyse nach Anhang XIV abzuschließen.
- 04
Technische, biologische oder anwendungsbezogene Fragen durch eine kostspielige klinische Prüfung lösen wollen.
- 05
Bequeme Endpunkte wählen, die die vorgesehene klinische Leistung oder den klinischen Nutzen nicht belegen können.
- 06
PMCF als späteren Reparaturplan für Evidenz behandeln, die vor der Konformitätsbewertung hätte vorliegen müssen.
- 07
Den Prüfbericht im CER zusammenfassen, ohne Nutzen-Risiko-Verhältnis, GSPR, Risikomanagement, Kennzeichnung und Restlücken zu aktualisieren.
Praktische Fragen
Fragen zu klinischer Prüfung und Bewertung
Öffnen Sie jede Frage, um die Abgrenzung zu sehen, die die regulatorische Antwort meist verändert.
Benötigt jedes Medizinprodukt eine klinische Prüfung?+
Nein. Jedes Produkt benötigt eine klinische Bewertung, doch nicht für jedes Produkt ist eine neue Prüfung erforderlich. Für implantierbare Produkte und Klasse III beginnt Artikel 61 Absatz 4 mit einer Prüfungspflicht, die definierte Ausnahmen hat. Bei anderen Produkten folgt der Bedarf aus den Zielen der klinischen Bewertung und der ausreichenden klinischen Evidenz.
Kann Literatur eine klinische Prüfung ersetzen?+
Mitunter kann vorhandene Literatur ausreichend beitragen, wenn sie relevant, methodisch belastbar und ordnungsgemäß mit dem Produkt verknüpft ist. Die Verwendung von Daten eines anderen Produkts zum Konformitätsnachweis erfordert eine vertretbare Äquivalenzdarstellung. Literatur zu ähnlichen Produkten kann den Stand der Technik beschreiben, ohne die Konformität des bewerteten Produkts zu belegen.
Ist jede PMCF-Studie eine klinische Prüfung?+
Nein. PMCF umfasst verschiedene Methoden, von Literatur- und Registeranalysen bis zu Befragungen und formalen Prüfungen. Erfüllt eine PMCF-Aktivität die MDR-Definition einer klinischen Prüfung, sind die einschlägigen Prüfungsanforderungen anzuwenden.
Können Prüfstandsdaten die klinische Bewertung unterstützen?+
Ja. Nichtklinische Evidenz ist Teil des gesamten Konformitätsnachweises und kann klinische Schlussfolgerungen unterstützen, wenn sie die jeweilige technische oder biologische Frage beantwortet. Sie darf nicht als klinische Daten bezeichnet werden und ersetzt keine Humandaten, wenn die offene Frage ihrem Wesen nach klinisch ist.
Garantiert eine erfolgreiche Prüfung eine positive CER-Schlussfolgerung?+
Nein. Die Prüfung muss auf Relevanz, Qualität, Verzerrung, Präzision und Konsistenz mit der gesamten Evidenzbasis bewertet werden. Ein positives Ergebnis kann eine enge Aussage stützen, während Fragen zu Sicherheit, Population, Anwendungsdauer oder Lebenszyklus offen bleiben.
Kann eine Prüfung mehrere Produktvarianten abdecken?+
Möglicherweise, wenn die Varianten ausreichend vertreten sind oder eine wissenschaftlich begründete Übertragung zeigt, dass Unterschiede Sicherheit, klinische Leistung oder Nutzen nicht beeinflussen. Der CER sollte die Anwendungsgrenze ausdrücklich benennen, statt eine Produktfamilie automatisch als einheitlich zu behandeln.
Primäre regulatorische Quellen
Die Entscheidung auf die MDR stützen und die Begründung mit Leitlinien prüfen
MDCG-Dokumente unterstützen eine einheitliche Anwendung der MDR, sind jedoch nicht rechtsverbindlich. Produktspezifische Tatsachen und nationale Anforderungen bestimmen weiterhin das endgültige Verfahren.
Verordnung (EU) 2017/745
Artikel 2 und 61–82 sowie Anhänge XIV und XV
MDCG 2021-6 Rev. 1
Fragen und Antworten zu klinischen Prüfungen
MDCG 2024-3
Inhalt des klinischen Prüfplans
MDCG 2023-7
Ausnahmen nach Artikel 61 Absatz 4–6 und Äquivalenz
MDCG 2020-5
Klinische Bewertung und Äquivalenz
MDCG 2020-6
Ausreichende klinische Evidenz für Bestandsprodukte
Von der Evidenzlücke zu nutzbaren Daten
Müssen Sie entscheiden, ob Ihr Produkt eine klinische Prüfung benötigt?
MDRC kann die klinische Evidenzstrategie prüfen, offene Fragen definieren, das zutreffende Verfahren bestimmen und CIP, Endpunkte und Analyse auf die vorgesehenen CER-Schlussfolgerungen abstimmen.